Зачем человеку сердце или сто вопросов

ЗАЧЕМ ЧЕЛОВЕКУ СЕРДЦЕ ИЛИ СТО ВОПРОСОВ

ПРОФЕССОРУ РОДИОНОВУ

А.Б. Бизунков

Предыстория
Первым из основоположников научной медицины озаботился указанным в заголовке вопросом (если судить по дошедшим до нас письменным источникам) основатель Александрийской медицинской школы, известный в древности врач, анатом и философ Герофил. К несчастью, все его труды безвозвратно уничтожил пожар, случившийся однажды в Александрийской библиотеке, но, по мнению таких общепризнанных авторитетов как, например, Гален, трудов было немало и имели они достаточно высокий научный уровень. Как полагают отдельные эксперты, Герофил мог бы вполне оспорить лавры самого Гипократа, признанного отцом западной медицины. Однако, особую одиозность фигуре Герофила придает сохранившаяся информация о том, что в своих анатомических исследованиях он и его коллеги по Александрийской медицинской школе широко использовали вскрытия живых людей. Конечно, это были люди, приговоренные Александрийским судом к смертной казни, т.е. по местным понятиям преступники, но, тем не менее, историческая память человечества до сих пор цепенеет от подобных научных методов. Не исключено, что отчасти и поэтому почетное «отцовство» досталось Гипократу, который свои изыскания строил на более гуманных принципах.

Как бы там ни было, именно Герофилу принадлежит мысль о том, что пульсация сердца и сосудов играет основную роль в развитии всех человеческих болезней. Он занялся подробным изучением пульса в норме и при многочисленных его нарушениях, первым научился измерять его частоту и доказал ее диагностическое значение. До сих пор этот показатель врачи указывают при каждом осмотре пациента. Он же ввел в клиническую практику такие характеристики как наполнение, ритмичность и стабильность, сравнивал изменения пульса с различными музыкальными ритмами. До наших дней сохранилось название «скачущий пульс», предложенное им где-то на границе 4-го и 3-го веков до нашей эры, который, как известно, наблюдается при артериовенозных аневризмах, открытом боталовом протоке, недостаточности аортальных клапанов. Теперь мы знаем, что мудрый грек был бы немало удивлен, если бы ему предоставилась возможность познакомиться с опытом китайских коллег, у которых пульсовая диагностика уже тогда была вполне разработанной технологией, а сегодня представляет один из краеугольных камней восточной медицины. Однако, такой возможности у него не было. До рождения Ван Шухэ, автора первой серьезной книги по пульсовой диагностике, было еще несколько столетий. А Европа с его «Каноном пульса» познакомится только в 18-м веке.

Через примерно 500 лет после Герофила этот же вопрос не давал покоя и Галену, одному из наиболее талантливых древнеримских врачей. Гален начал свою врачебную практику (преимущественно хирургическую) в фирме, которая занималась организацией гладиаторских боев. За 4 года его работы в дружном коллективе гладиаторов от полученных травм умерло всего 5 человек. Притом, что за предшествующие 4 года ушли из жизни 60 бойцов. Такое радикальное снижение смертности современники посчитали заслугой Галена, что обеспечило почет и уважение среди сограждан, но никогда бы не увековечило его имя в медицине. Гален вошел в ее историю как автор первой теории кровообращения, хотя эта теория, представлявшаяся поначалу вполне обоснованной, оказалась в корне неверной. Как это нередко бывало и бывает в истории медицины, неверная теория лежала в основе медицинской практики целых 1300 лет. Все это время, опираясь на абсолютно неправильную теорию, огромная армия врачей делала свое дело. Как это ни странно, при этом врачи добивались определенных успехов, получали за свою работу деньги и пользовались уважением в обществе. Только в 1628 году У. Гарвей во Франкфурте опубликовал свой знаменитый труд «Анатомическое исследование о движении сердца и крови у животных», где все или почти все, что касается принципов кровообращения, было расставлено по своим местам. Коллегам Гарвея, который к тому времени был далеко не последним человеком в английском медицинском сообществе, новый взгляд на кровообращение, а именно циклическое движение крови по сосудам, представлялся полной околесицей, потому автор так и не решился публиковать его в Лондоне. Кстати, теории кровообращения Гарвея еще нет и 400 лет. Как бы нет оснований ее пересматривать, кровь действительно течет туда, куда ей и положено, однако, парадоксов в гемодинамике, которые на сегодняшний день не имеют внятного объяснения, известно немало. Это создает почву для периодического появления мало что решающих книг с революционными названиями («Новая теория кровообращения»). Доживет ли теория Гарвея до почтенного возраста своей предшественницы, – вопрос, который решится еще не скоро. С насосной функцией сердца вроде все ясно, и вряд ли она будет радикально пересмотрена (хотя можно ли в науке что-либо гарантировать?), вопрос в другом: является ли прогон крови по сосудам единственной задачей, которую решает человеческое сердце или это только часть его работы?

У биологов и врачей, как правило, пренебрежительное отношение к механическим явлениям, поскольку жизнедеятельность организма, по их мнению, обусловлена в первую очередь биохимическими процессами, которые качественно отличаются от категорий механики. Подобный взгляд преимущественно распространен на постсоветском пространстве. Его корни лежат в эпохе 40-50-х годов прошлого столетия, когда коммунистическая идеология пристально следила за мировоззрением ученых и активно вмешивалась в научные исследования. Так, летом 1951 года в Москве состоялась специализированная научная конференция, которая постановила запретить «буржуазно-идеалистические» попытки использования физических эффектов для объяснения химических и биологических явлений. С легкой руки красных академиков, в общем контексте борьбы с «вейсманизмом-морганизмом» подверглась публичному осмеянию и всемирно признанная резонансная теория строения вещества, разработанная американским биохимиком Лайнусом Полингом, дважды лауреатом Нобелевской премии (по химии 1954 года и премии мира 1962 года). Теория, по сути, была совершенно безобидной: Полинг утверждал, что свойства вещества зависят от геометрии молекулы, изменилась геометрия – значит, изменились и свойства. В своей Нобелевской лекции, касаясь этой темы, он пророчески подчеркнул, что будущие успехи химии и медицины следует ожидать на путях изучения геометрии и механики сложных биологических молекул. Только к середине 60-х идеологическая порка научной общественности по этому вопросу прекратилась. Вскоре после этих событий тогда еще молодой сотрудник Витебского медицинского института Ю.Я. Родионов (ныне профессор, один из выдающихся европейских физиологов) выдвинул еще более крамольную идею, и она тоже была связана с механикой. Наблюдая за поведением кровотока в капиллярах, он пришел выводу, что движение веществ через стенку капилляра происходит не в стационарном, а пульсирующем режиме (Извести АН СССР, 1978 год, №2). Казалось бы, мелочь, но из этого следует, что пульсация сердца не ограничивается сосудистой системой, а распространяется через тканевую жидкость на весь организм. Но зачем? Значит ли это, что сердце не есть простой насос, перекачивающий кровь? Может ли быть так, что его не менее важной функцией является роль механического осциллятора (осциллятор – система, создающая периодические колебания в среде), управляющего посредством этих колебаний всеми физиологическими процессами, протекающими в организме? Особенно важна эта вторая, скрытая функция сердца у человека, у которого по сравнению с животными репертуар сердечных реакций значительно более разнообразен. Мысль эта, не укладывающаяся в жесткие рамки традиционного научного мышления, не была понята тогда, как не понята в полной мере и сегодня, причем, несмотря на то, что современная медицина ее полностью подтверждает. Об этом и пойдет дальше речь.

Механическое движение является наиболее примитивным свойством материи, как полагают материалисты, или же, как полагают люди верующие, наиболее простой формой проявления Духа. Как бы там ни было, все живое, начиная от простейшей бактерии и заканчивая человеком механочувствительно, т.е. способно превращать механическое усилие в биохимический сигнал. В этом состоит суть процесса, называемого механотрансдукцией. Движение ионов в мембранных каналах, ток крови по сосудам, положительные эмоции от нежного прикосновения, изменение пространственной структуры рецептора или другой биологически активной молекулы, – все это явления одного порядка, которые, так или иначе, связаны с механикой.

Только относительно недавно стало понятно, что механические силы регулируют широкий спектр физиологических процессов, а нарушения механочувствительности приводят к ряду заболеваний, в том числе, таких как атеросклероз, сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия и рак. Одним из самых новых научных направлений, связанных с механикой биологических объектов, является механофармакология – создание лекарств, воздействующих на процессы механотрансдукции и на механические свойства белковых молекул. Пионером в этом направлении является международная исследовательская группа «nanoGUNE» (www.nanogune.eu), штаб-квартира которой находится в испанском городе Сан-Себастьян, расположенном на берегу Бискайского залива.

В настоящее время постоянное воздействие на организм различных механических сил считается одним из важнейших, а может быть, и основным условием поддержания его структурной стабильности. Особая роль в генерации механических полей принадлежит сокращающемуся сердцу и пульсирующим сосудам, поддерживающим пульсацию интерстициальной жидкости по всему организму.
Механотрансдукция в сердечнососудистой системе

В настоящее время вполне обоснованно считают, что нарушение баланса механических сил, действующих на сосудистую стенку, и производимых ими биохимических эффектов играет важнейшую роль в развитии наиболее значимых болезней современности: артериальной гипертонии, атеросклероза, сахарного диабета. Доказано, что при нарушениях физиологического ритма колебаний давления в кровеносном сосуде, который, кстати говоря, индивидуален для каждого человека, невозможна адекватная сократительная функция гладкомышечных клеток сосудистой стенки, в результате чего страдает сосудистый тонус. Кроме того, динамика внутрисосудистого давления контролирует продукцию компонентов внеклеточного матрикса сосудистой стенки, что нарушает физические свойства сосудистой стенки. В итоге получается, что, не имея адекватной механической стимуляции, стенка сосуда неизбежно портится. Совсем недавно М. Markl с соавторами (2010, 2011) из Фрейбургского университета (Германия) с помощью современных методик МТР получили изображения того, что кровь не вытекает из сердца, как из насоса, а «ввинчивается» в аорту. Ясно, что такие сложные движения не могут быть побочными эффектами сердечных сокращений, а имеют глубокий физиологический смысл, пока еще до конца не понятый.

Как сейчас установлено, на любой участок артериальной стенки действуют две основные силы. Первая связана с движением крови, которая стремится сорвать эндотелий со своего места. Это – стресс сдвига, или как иногда переводят его английское название (shear stress) – стресс сдирания. Второй стимул – циклическое растяжение сосуда, производимое пульсовой волной.

Несмотря на то, что эффект пульсовой волны примерно в 10000 раз больше, чем стресс сдвига, именно последний представляет наибольшую ценность для эндотелиальных клеток, конвертируясь в различные биохимические реакции. Целый ряд убедительных доказательств этому получен в изящных экспериментах, проведенных как в культуре эндотелиальных клеток, так и в живом организме. Изменения механических параметров потока крови способны поменять морфологию, физиологию и даже генетику эндотелия.

Как минимум 5 жизненно важных процессов, протекающих в эндотелии, зависит от механических свойств потока крови, которые ему придаются сокращающимся сердцем.

Первый процесс – регуляция сосудистого тонуса. Известно, что при резком увеличении кровотока сосуд почти мгновенно расширяется. Это необходимо, чтобы компенсировать перепады давления в капиллярах, и достигается благодаря действию оксида азота. В 1992 году оксид азота (NO) назвали молекулой года, а 1998 исследователям его биологической роли была вручена Нобелевская премия. Одно из самых популярных лекарств – нитроглицерин, который действует через этот же механизм, используется в медицинской практике еще с 1876 года, однако понадобилось больше ста лет, чтобы понять, как он работает. Альфред Нобель, как известно, был большим знатоком нитроглицерина. Умение толково обращаться с этим веществом принесло ему огромное богатство и мировую славу. При этом Нобель категорически не верил, в то, что нитроглицерином можно лечить сердечные боли, хотя сам страдал от стенокардии. Сейчас существует отдельная фармакологическая группа «нитраты и нитратоподобные средства». Используя 6 основных действующих веществ, 31 фармацевтическая фирма производит 663 лекарственных средства, относимых в эту группу. Помимо огромной армии нитратов, оксид азота в качестве мишени использует еще одно лекарство «Импаза», производимое российской компанией Материа Медика для лечения импотенции. По принципу своего действия это тоже самый анаферон, только место приложения несколько иное. Ничего не имею против борьбы с эректильной дисфункцией, но должен заметить, что в мировой базе медицинских данных PubMed на осень 2013 года существовало всего 17 публикаций, посвященных изучению эффективности этого препарата. При этом почти все они написаны сотрудниками фирмы-производителя. Дальнейшая детализация этого вопроса обсуждаемой темы не касается. Для нас важно, что пусковым фактором, индуцирующим синтез оксида азота в эндотелии является именно стресс сдвига, выраженность которого зависит от характера пульсации крови в сосуде.

Второй процесс – контроль гемостаза. От выраженности стресса сдвига зависит синтез тромбомодуллина эндотелиальными клетками. Тромбомодулин поддерживает проплывающий мимо тромбин в нерабочем состоянии, чем снимает риск образования тромба в данном сосуде в данный момент. Долгое время тромбомодулин не попадал в поле зрения создателей лекарств, но его мощные антикоагулянтные свойства никогда не давали им спать спокойно. В результате японская компания “Artisan” в начале текущего века предложила рекомбинантный тромбомодулин для лечения ДВС-синдрома. В 2003 году была успешно завершена первая фаза клинических испытаний препарата, и если верить сайту компании Asahi Kasei Pharma America, которой перешли права на тромбомодулин, то в настоящее время планируется третья стадия клинических испытаний препарата.

Третий процесс – контроль воспаления. Механические свойства движущейся крови преимущественно через стресс сдвига влияют на синтез интерлейкинов 1 и 6, а также ряда ростовых факторов, таких как TGF-ß и bFGF. Сюда же относится и взаимодействие лейкоцитов с эндотелием, которое представляет собой отдельную интересную тему, объединяющую воедино стресс, сердце и иммунитет. Здесь лежит ответ на вопрос, почему после нравоучительной беседы в кабинете директора так легко простудиться или получить внезапное обострение любого хронического заболевания. Величина стресса сдвига эндотелия определяет экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках, которая обеспечивает выход лейкоцитов из сосудистого русла для их последующей работы в тканях. В свою очередь, стресс сдвига определяется реакцией сердца на воздействие директора.

Четвертый процесс – стресс сдвига влияет на баланс между продукцией и элиминацией свободных кислородных радикалов в сосудистой стенке. Причем основное значение имеет не величина стресса сдвига, а ее постоянство. Как только она начинает хаотично меняться, в стенке сосуда растет продукция радикалов и перекиси водорода, той самой, которую скандально известный российский профессор И.П. Неумывакин использовал для лечения всех человеческих болезней, пока его медицинский центр не был закрыт. Как только кровоток приобретает стабильность, в стенке сосуда усиливается синтез антиоксидантов, в частности, супероксидисмутазы, обезвреживающих радикалы. Вот ответ на вопрос о полезности или бесполезности антиоксидантных диет. Диета имеет значение только тогда, когда стабильный кровоток порождает стабильный уровень стресса сдвига в эндотелии. Как только изменения величины стресса сдвига, вызываемого движущейся кровью, выходят за рамки физиологического диапазона, польза антиоксидантной диеты резко падает.

Пятый, наиболее интересный процесс, контролируемый через движущуюся кровь сердечной механикой, – экспрессия генов в эндотелиальных клетках. Из 20000 генов, определенных на сегодняшний день в эндотелиоцитах, как минимум 600 экспрессируются по-разному в зависимости от механических свойств кровотока. Оказалось, что даже развитие стволовых клеток в значительной степени определяется механическими свойствами среды, в которую они помещаются. Это явление используется в технологиях выращивания искусственных тканей. Например, Leong W. и соавторы (2012) из технологического университета в Сингапуре показали, что воздействие циклическим давлением с частотой примерно равной сокращениям сердца на культуру мезенхимальных клеток превращает их в нейроноподобные клетки даже без использования специальных ростовых факторов.

Если механическая стимуляция эндотелия проявляется в таких разноплановых физиологических эффектах, то какие рецепторы воспринимают все эти стимулы? Большинство исследователей сходятся к мысли, что видов механосенсоров должно быть много, поскольку информация, генерируемая сердечной мышцей и передающаяся на периферию через движущуюся кровь, для организма чрезвычайно важна. На эту роль претендует большое количество различных клеточных структур. Специалисты считают, что механические колебания воспринимаются по нескольким разным каналам одновременно. Полной ясности в этом вопросе пока, конечно же, нет, однако уже установлено, что стресс сдвига и пульсовое напряжение воспринимаются в разных местах. Стресс сдвига воспринимается преимущественно мембранными рецепторами, а циклическое растяжение – преимущественно структурами цитоскелета. Изменение механических свойств потока крови необъяснимым образом влечет за собой изменение текучести клеточной мембраны, которая соприкасается с этим потоком. Доподлинно известно только то, что если из этой мембраны, используя соответствующие технологии, удалить холестерин, тогда клетка перестает чувствовать движение крови. Дальше – больше. В условиях «разжиженной» клеточной мембраны мембранные белки легко меняют свою форму. И в первую очередь это касается ионных каналов, преимущественно кальциевых. Особенно чувствительны к повышению текучести мембраны, вызываемой изменением гидромеханических свойств движущейся крови, АТФ-зависимые Р2Х – каналы и trp – каналы.

Если, например, выключить Р2Х каналы (такие технологии сегодня существуют, правда, пока только в эксперименте) или ограничить синтез АТФ, крайне необходимой для их функционирования, при помощи, скажем такого вещества как ангиостатин, то эндотелий теряет способность воспринимать гидромеханику потока крови и превращать ее в те морфологические, физиологические и генетические эффекты, о которых сказано выше. В настоящее время нет лекарств, мишенями которых являются Р2Х каналы, но вполне возможно, это дело недалекого будущего. В первую очередь речь идет о создании препаратов против боли, причем как неврологической, так и воспалительной природы. Уже установлено, что существует 7 типов Р2Х рецепторов, и для каждого определены кодирующие гены. Оказалось, что по случайному совпадению на эти рецепторы действует сурамин – лекарственный препарат, синтезированный еще в 1916 году для лечения трипаносомоза (сонная болезнь) и онхоцеркоза. Разумеется, вряд ли кто осмелится использовать это лекарство для воздействия на процессы механотрансдукции. Выраженная болезненность подкожных инъекций АТФ тоже, кстати, связана с активацией этих каналов. Стал широко применяться в практике антиагрегант клопидогрел, который действует родственные Р2Х рецепторам Р2Y рецепторы, находящиеся на тромбоцитах.

TRP каналы – одно из наиболее непонятных мест в медицине. Каналов этого типа найдено немало, и можно ли извлечь из этого какую-то пользу пока неясно. Хотя стало известно, что чувство холода от действия ментола или чувство горечи, вызываемое веществами из стручкового перца – «дело рук» trp каналов. Тонзипрет от «Бионорики» тоже как бы претендует в своем действии на эти каналы за счет экстракта перца, в котором содержится капсаицин. В то же время исследователи честно признаются, что средств эффективного влияния на trp каналы в клинике пока нет. Возлагаются определенные надежды на производные мефенамовой кислоты, которая применяется сейчас в качестве обезболивающего средства (нестероидный противовоспалительный препарат). В экспериментальной фармакологии блокаторы trp каналов применяются достаточно интенсивно, что является верным признаком их скорого прихода во врачебную практику.

Поскольку мы вспомнили про ангиостатин, нельзя не сказать о нем несколько слов. Было замечено, что удаление первичной опухоли часто интенсифицирует рост ее метастазов. Размышляя над этим, американский хирург Дж. Фолкман еще в 1971 году предположил, что причиной служит резкая активация кровоснабжения в дочерних структурах опухоли. В последующем предположения полностью подтвердились, и в 1994 году был выделен ангиостатин – то самое вещество, которое этот процесс, как тогда показалось авторам, контролирует. Поначалу это было расценено как сенсация, обещавшая невиданный прорыв в онкологии, тем более, что в экспериментах введение ангиостатина лабораторным животным сопровождалось полной ликвидацией метастазов и значительным уменьшением первичных очагов. Однако, надежды не оправдались. Оказалось, что в организме существует большое количество разных веществ, угнетающих ангиогенез (в 2007 году их насчитывалось уже 25), которые непредсказуемым образом между собой взаимодействуют и введение какого-то одного из них не дает ожидаемого клинического результата.

Помимо ангиостатина из числа наиболее влиятельных ингибиторов ангиогенеза известны, как минимум, еще два: тромбоспондин-1 и эндостатин. Все они являются мишенями для создания соответствующих лекарств, однако, пока существенных результатов нет. Был создан рекомбинантный тромбоспондин с рабочим названием АВТ-510, дошедший до 2 фазы клинических испытаний, которая закончилась в 2007 году. Дальнейшей информации о развитии препарата в доступных источниках нет. Примерно такая же ситуация и по аналогам эндостатина. При внимательном рассмотрении эффект, похожий на действие эндостатина, случайным образом обнаружился у фумагиллина. Этот препарат известен всем пчеловодам страны и используется для борьбы с нозематозом пчел. Но синтезирован был он более 60 лет назад как средство лечения амебной дизентерии у человека. Его применение в расчете на ангиостатический эффект, как и следовало ожидать, сопровождалось запредельными побочными эффектами. Чтобы от них избавиться хотя бы частично, был создан аналог фумагиллина – препарат с рабочим названием TNP-470, который вошел в клинические испытания где-то в начале 90-х, но вскоре испытания были прекращены из-за высокой нейротоксичности. В 2005 году появились сообщения о том, что к молекуле TNP-470 удалось наконец-таки пришить полимерный фрагмент, который способен предотвратить ее проникновение через гематоэнцефалический барьер, чем значительно снизить нейротоксичность. В результате появился каплостатин, о клинической результативности которого данных нет. В 2008 году в журнале Nature Biotechnology появилась статья о еще одной, по мнению авторов, наиболее эффективной модификации TNP, которая может применяться не только в онкологии, но и при лечении тяжелых форм артритов и макулярной дегенерации сетчатки глаза (лодамин).

Одним словом, интерес к TNP-470, созданному в начале 90-х годов японской фирмой Takeda Chemical Industries, опять возрастает. В университете штата Индианы (США) препарат начали использовать для борьбы с самой актуальной для США проблемой – ожирением. Каковы результаты – сообщений пока нет. В итоге оказалось, что из всех ангиостатиков до клиники дошел только авастин – препарат, блокирующий сосудистый эндотелиальный фактор роста. Пока высокая наука ведет дискуссии о возможности или невозможности использования ангиостатиков для лечения широкого спектра болезней от артритов до рака, различные фирмы (например, американская Nutri-Care и многие другие) зарабатывают деньги на продаже акульего хряща примерно по доллару за грамм в расчете на его ангиостатический эффект. Сам Фолкман начал искать ангиостатики в начале 70-х годов именно в акульем хряще. Почему он стал их там искать, научно обоснованного объяснения нет. Вскоре он эту идею оставил, но бизнес стал ее широко использовать и, похоже, от этого только выиграл.

Кальциевые каналы, реагирующие на движение крови вдоль поверхности эндотелиальной клетки, в первую очередь открываются в области кавеол. Каждый эндотелиоцит имеет несколько таких колбообразных углублений мембраны. Эти места отличаются особой чувствительностью, потому что там собрано большое количество разных рецепторов и сигнальных молекул. Из множества белков, расположенных в кавеолах, наиболее изучен кавеолин. Трансгенные мыши, лишенные кавеолина, не способны реагировать на стресс сдвига, вызываемый потоком крови. Кроме того, кавеолы легко превращаются в эндоцитозные пузырьки, поглощая различные частицы, оказавшиеся в непосредственной близости к клетке, в том числе бактерии и вирусы. Поскольку кавеолы являются инициаторами таких серьезных изменений в работе клетки, естественно, у исследователей возникло желание научиться как-то «отключать» эти клеточные структуры, хотя бы на время. Работы по созданию ингибиторов кавеол ведутся, но практических результатов пока нет. В настоящее время ингибирующий кавеолы эффект обнаружен всего у трех веществ: филипина, фитоэстрогенов сои, в частности, генистеина, а также у известного противогрибкового препарата нистатина.

Филипин когда-то в начале 50-х годов ХХ столетия фирма Upjohn разработала как антигрибковый препарат. Его название происходит от названия соответствующих островов, где он был совершенно случайно обнаружен в образцах почвы. Однако, его выраженные токсические эффекты, обусловленные способностью буквально рвать на куски клеточные мембраны, содержащие холестерин, так и не позволили применить его в клинике. В настоящее время он используется как реактив в лабораторной диагностике болезни Ниманна-Пика типа С. Нистатин в представлении не нуждается, разве что история его открытия представляет интерес.

…У молодой сотрудницы научного центра Нью-Йоркского облздравотдела Элизабет Хазен в далеком 1950 году появился друг – скромный американский фермер Вильям Нурз. Однажды, пробираясь к любимому в темное время суток, Елизабет (дело было на ферме) угодила в кучу прошлогоднего навоза, где изрядно испачкала свои туфли. Похоже, обувь была серьезно испорчена, но мисс Хазен была настоящим исследователем и не стала сокрушаться о произошедшем, а подвергла то, что от них осталось, детальному микробиологическому исследованию. В результате ей удалось обнаружить совершенно новую бактерию из семейства стрептомицетов. Это было небольшим удовольствием, немного скрасившим потерю туфель. Но 4 года спустя, когда оказалось, что именно этот микроорганизм способен продуцировать нистатин, Елизабет увековечила своего друга в истории науки, дав его фамилию чудесному стрептомицету. В настоящее время в медицине и ветеринарии применяется более двух десятков препаратов на основе нистатина. Вот уж поистине, чтобы сделать прорыв в науке, надо оказаться в нужное время в нужном месте.

В физиологических условиях у здорового человека растяжение сосудистой стенки не превышает 10-12% от первоначального диаметра сосуда, хотя при развитии выраженных вазомоторных реакций в резистивных артериях небольшого калибра оно доходит до 60% и длится от нескольких минут до нескольких часов. Растяжение сосуда формируется тремя физиологическими явлениями: тонусом гладкой мускулатуры, эластичностью сосудистой стенки и пульсовой волной. Не утомляя читателя ссылками на многочисленные исследования, отметим только, что динамика растяжения стенки играет если не основную, то весьма важную роль в поддержании целого ряда полезных функций, а именно: сократительной способности ее мышечных клеток, препятствует их избыточному размножению, а также контролирует апоптоз в эндотелии и продукцию компонентов внеклеточного матрикса. При наличии нарушений динамики растяжения стенки, все происходит наоборот: гладкомышечные клетки начинают бесконтрольно размножаться, в результате чего сосудистая стенка утолщается, а просвет сосуда уменьшается. Эндотелий подвергается усиленному апоптозу, что приводит к значительному ослаблению его регуляторной роли в организме. В целом действие циклической нагрузки на эндотелий изучено слабо. Известно, в частности, несколько доказанных фактов: (1) качество и скорость ремонта цитоскелета эндотелиальной клетки, который постоянно изнашивается; (2) проницаемость сосудистой стенки для различных веществ и (3) баланс про- и антиоксидантов, синтезируемых в стенке сосуда, – все эти процессы жестко контролируются механикой пульсовой волны.

Датчиками растяжения сосудистой стенки являются преимущественно структуры цитоскелета составляющих ее клеток, а также места контактов клетки с соседними клетками и внеклеточным матриксом. Известны ионные каналы, которые открываются только в ответ на растяжение клеточной мембраны. Они блокируются гадолинием – металлом из группы лантаноидов. Он применяется в медицине пока в качестве основы синтетических контрастных веществ при магнитно-резонансной томографии, например, для диагностики синдрома незавершенного остеогенеза височной кости у пациентов с жалобами на тугоухость. В качестве блокатора механочувствительных ионных каналов гадолиний используется только в экспериментальной фармакологии. Аналогичное свойство обнаружено у доксорубицина – цитостатика, известного еще с конца 60-х годов. Есть попытки использовать его каналоблокирующее действие для лечения контрактуры Дюшенна, поскольку ее основу составляют как раз аномалии в работе каналов, реагирующих на растяжение. Пока эти работы ограничены рамками эксперимента.

Известно, что отдельные клетки соединяются в ткань при помощи межклеточных контактов, а также контактов между клетками и межклеточным матриксом. Эти контакты в последние годы представляют все больший интерес для исследователей, в первую очередь как мишень для новых лекарств, поскольку, как оказалось, клеточные контакты играют весьма важную роль в патогенезе почти всех заболеваний человека. Установлено, что движение тока крови воспринимается как межклеточными контактами, так и контактами клетки с межклеточным матриксом. Среди белков, обеспечивающих межклеточные контакты в эндотелии, в качестве механосенсоров работают VE-кадгерин, PECAM-1 и рецептор к эндотелиальному сосудистому фактору роста, объединенные в единый комплекс. Первые два компонента пока не стали мишенями для лекарств. Последний используется для этой цели несколькими фармацевтическими компаниями в разработке противораковых средств. Некоторые из них пока проходят клинические испытания (ленватиниб, мотезаниб), а пазопаниб, разрешенный для лечения рака почки в 2009 году, и регофатиниб, разрешенный для лечения колоректального рака в 2012 году, уже используются в онкологической практике.

В восприятии сердечных сокращений эндотелием сосудов основную роль играют интегрины – сложные белковые комплексы, которые соединяют клетку с внеклетоным матриксом. Их структура в общем уже определена. Один конец интегринового комплекса (внеклеточный сегмент) впаян в межклеточное вещество, другой (внутриклеточный) – находится в цитоплазме и соединяется с цитоскелетом клетки. Поэтому любое внешнее механическое воздействие передается через интегрины внутрь клетки, а все напряжения, возникающие в цитоскелете, через эту же систему транспортируются наружу. Интегрины вошли в число мишеней для создания новых лекарств относительно недавно. Пока дошли до стадии клинического использования препараты, воздействующие на интегрины тромбоцитов. Тирофибан (продукт компании Merck Sharp and Dohme) и эптифибатид (Shering-Plough) блокируют один из тромбоцитарных интегринов и уже используются в клинической практике как антиагреганты. Таким же эффектом обладает и абциксимаб, созданный Janssen Biologics BV, представляющий собой моноклональные антитела к тромбоцитарному интегрину αIIbß3. В 2004 году фирма Merck запатентовала блокатор интегринов EMD-409915, предназначенный для лечения фиброза печени и созданный на основе пропионовой кислоты. Но, складывается впечатление, что до клинический испытаний он так и не дошел.

Важность клеточных контактов связана с изобилием различных ферментов и сигнальных молекул, располагающихся рядом с ними. В первую очередь, это касается множества различных протеинкиназ. В зоне клеточных контаков обитают киназы фокальной адгезии и Src-киназы, открытие которых принесло авторам Нобелевскую премию 1989 года. Их работа, на первый взгляд, кажется примитивной и совершенно незаметной: они занимаются тем, что присоединяют остаток фосфорной кислоты к какой-нибудь доступной аминокислоте в молекуле белка. Однако, после такого фосфорилирования свойства белка существенно меняются, что приводит к нарушению физиологии клетки. В частности, излишняя активация протеинкиназ, проявляющаяся в фосфорилировании всех попавшихся под руку белков, имеет место при опухолевом росте. Способностью ингибировать киназы фокальной адгезии в настоящее время объясняют свойство ягод и листьев тутового дерева тормозить образование атеросклеротических бляшек, ограничивать ожирение и развитие диабета 2 типа.

Ведущие фирмы мира работают над созданием лекарственных средств, избирательно и доказательно блокирующих ту или иную протеинкиназу, и все эти лекарства в основном предназначены для лечения злокачественных новообразований. Pfizer сообщала в 2009 году об обнадеживающих результатах применения препарата PF-00562271, представляющего собой ингибитор киназы фокальной адгезии, в лечении пациентов со злокачественными новообразованиями поджелудочной железы, головы и шеи, а также предстательной железы. Как указано, на сайте Национального Института Здоровья (США), первая фаза клинических испытаний препарата, начавшаяся в 2008 году, закончилась в марте 2013 года. Однако, не дожидаясь результатов, фирма охладела к PF-00562271 еще в конце 2011 года, переместив его в группу малоперспективных проектов. Несколько более надежным делом оказалось создание ингибиторов Src-киназ. Продукт фирмы AstraZeneca AZD 0530 (саракатиниб) дошел до 2 фазы клинических испытаний, которые продолжаются и по настоящее время у пациентов, страдающих раком молочной железы.

Подытоживая сказанное, следует обратить внимание на три доказанных в настоящее время факта: первый – изменение активности киназ, находящихся в зоне клеточных контактов, приводит к опухолевому росту; второй – ингибиторы этих же киназ угнетают опухолевый рост и третий – активность этих самых киназ контролируется сердечными сокращениями. Вывод напрашивается сам собой: внезапные и длительные изменения механики сердца, например, те, что связаны с переживанием выраженного и длительного психоэмоционального раздражения должны индуцировать опухолевый рост.
Таким образом, важнейшая роль гидродинамических сил, возникающих внутри кровеносных сосудов, в инициации и развитии наиболее актуальных современных заболеваний человека имеет достаточно убедительную доказательную базу.

Механотрансдукция в других органах и системах

Адекватное восприятие внешних и внутренних механических сил, как это сейчас представляется в науке, составляет основу развития и функционирования любого многоклеточного организма. Существуют специальные механосенсорные системы, такие как слуховой, вестибулярный анализаторы или тактильная рецепция. Имеются также и неспецифические, которые воспринимают мышечную тягу, механические эффекты ритмических движений (ходьба, бег), вибрацию тканей, индуцируемую голосом. Одно прикосновение руки может содержать в себе больше информации, чем тысяча слов, причем той информации, которая служит основой для проявления поведенческих реакций. В контексте обсуждаемой темы вопрос может звучать так: весь человек пульсирует в ритме сокращающегося сердца или влияние сердечных сокращений распространяется только на сосудистую систему.

Особенно острая дискуссия в свое время развернулась по вопросу, пульсирует ли человеческий мозг в такт сердечному ритму, если он находится в замкнутой черепной коробке. Видный советский нейрохирург Б.Н. Клоссовский в своей книге «Циркуляция крови в мозгу» 1951 года выпуска целую главу (глава 12) посвятил этой теме. Что касается открытой черепной коробки, – здесь вопроса не было: еще древние хирурги видели пульсацию мозга. В книге приводится большое количество хитроумных экспериментов, авторы которых пытались решить этот вопрос. И, как это нередко бывает в науке, примерно половина исследователей пришла к выводу, что мозг в закрытой черепной коробке пульсирует. Вторая половина пришла к противоположному выводу: не пульсирует. Сам Клоссовский склонился к тому, что мозг в закрытой черепной коробке не пульсирует и представил этому выводу теоретическое обоснование. Якобы мозговое кровообращение устроено так, чтобы в мозге не было пульсовых перепадов давления, ибо это вредно для его функции.

Этот вопрос раз и навсегда разрешила магнитно-резонансная томография в середине 80-х годов прошлого столетия. Пульсация ликвора в закрытой черепной коробке связанная с сердечными сокращениями была доказана работами Finberg D., Mark S. (1987) и Greitz D. с соавторами (1992). А El-Sankari S. с соавторами (2013) из университета Св. Луки в Брюсселе установили, что синхронизация колебаний давления цереброспинальной жидкости и сердечных сокращений нарушается у больных множественным склерозом, что предложили в качестве теста для его диагностики. Bottan S. соавторами (2012) из Швейцарии определили пульсовое давление спинномозоговой жидкости, которое, по их данным, составляет 0,4 мм ртутного столба. По данным других авторов – от 0,5 до 3 мм ртутного столба (Heiss J. et al, 1999).

Есть и другие исследования, которые выявляют различные пульсации интракраниального происхождения, но они не связаны с сердцебиением, их природа на сегодняшний день неизвестна. Эти данные сегодня выходят за рамки научного понимания, но с удовольствием используются для обоснования своих взглядов сторонниками краниосакральной терапии. Последователи этого вида мануальной терапии утверждают, что череп человека в норме пульсирует с частотой 6-10 циклов в минуту. Причем подготовленные остеопаты определяют эти циклы пальпаторно. Амплитуда движений в швах составляет около 0,5 мм. Эти ритмы передаются всему телу человека и определяют состояние его здоровья. Пока научного обоснования эти идеям нет, но сеанс подобного лечения в Москве стоит около 2000 российских рублей.

Аналогичная дискуссия шла по отношению к движению лимфы. В 30-х – 40-х годах прошлого столетия было опубликовано много исследований, доказывавших, что и лимфа, и тканевая жидкость пульсируют в такт с пульсацией кровеносных сосудов. Автором одной из таких работ был Альфред Блелок, которого считают основателем кардиохирургии за разработку метода лечения тетрады Фалло. В 1997 году появилась работа норвежских исследователей (Onizuka M. et al., 1997), которые определили ритм пульсации лимфатических сосудов, и оказалось, что он совершенно не совпадает с сердечными сокращениями. Современные исследователи остановились на мнении, что пульсация рядом лежащих артерий является одним из основных движителей лимфотока, что все-таки обусловливает определенную синхронизацию движения лимфы с сердцебиением.

В настоящее время существуют технологии, позволяющие непосредственно наблюдать пульсацию лимфатических сосудов, причем даже небольшого диаметра. Речь идет о методе инфракрасной флюоресценции с использованием индоцианина зеленого (флюоресцентный краситель), который можно вводить в любой участок человеческого тела, включая глаз и внутренние органы, после чего наблюдать лимфоток из этого региона

(Unno N et al. A novel method of measuring human lymphatic pumping using indocyanine green fluorescence lymphography //J. Vasc. Surg.-2010.-V.52.-P. 946-952 или Rasmussen J. et al. Lymphatic Imaging in Humans with Near-Infrared Fluorescence // Curr. Opin. Biotechnol.-2009.-Vol.20.- P.74-82).

Технология включена в роботизированный хирургический комплекс да Винчи для точного и безопасного определения опухолей через визуализацию их кровеносной сосудистой сети в ходе оперативного вмешательства.

Таким образом, связь движения двух основных жидкостей человеческого тела (лимфы и ликвора) с сердцебиением считается установленной, хотя особенности явлений механотрансдукции и в ЦНС, и в лимфатических сосудах изучены значительно меньше, чем в артериях. Доказано наличие протеина G на поверхности эндотелия лимфатических сосудов, который может выступать в качестве рецептора, воспринимающего скорость и другие характеристики тока лимфы. На сегодняшний день об этих процессах и о том, как можно на них повлиять фактически ничего не известно. Хотя, как и в кровеносных сосудах, эндотелий лимфатических сосудов тоже активно синтезирует оксид азота, и этим определяется их тонус. Ну а синтез оксида азота эндотелиоцитами, как указывалось выше, контролируется гидромеханикой потока крови или лимфы.

Долгое время оставался неясным вопрос: пульсирует ли интерстициальная жидкость в соответствии с сокращениями сердца? В любом учебнике физиологии написано, что пульсовое давление падает по мере удаления от сердца, а в капиллярах оно вообще отсутствует, что якобы необходимо для осуществления эффективного обмена веществ через капиллярную стенку. Однако, в последние годы исследователи пришли к мнению, что движение крови по сосудам не подчиняется законам классической физики, кровь, как это установлено современными исследованиями, течет не сплошным потоком, а порциями или квантами. Об этом можно, например, прочесть: Wong K. et al. Modeling of blood flow resistance for an atherosclerotic artery with multiple stenoses and poststenotic dilatations // ANZIAM Journal.-2010.-Vol. 51.-P. 66–82. Кроме того, в зависимости от диаметра сосуда меняется и вязкость крови, и гематокрит. В этих условиях, полагают, давление в капиллярах не может быть постоянным и должно быть связано с фазой сердечного цикла.

Об этом же говорит и выдающийся американский физиолог А. Гайтон в своем классическом учебнике «Медицинская физиология» (перевод с английского под ред. В.И. Кобрина, 2008): непрерывного тока крови, а значит, и постоянного давления в капилляре нет. Но колебания давления в капилляре, по его мнению, связаны не с сердечными сокращениями, а с тем, что капилляры периодически открываются и закрываются. В любом случае получается, что колебания давления в капиллярах и, соответственно, пульсация интерстициальной жидкости должны иметь место. Долгое время методы измерения капиллярного давления были достаточно грубыми (например, при помощи микропипеток), чтобы показать его изменения в течение такого короткого промежутка как сердечный цикл. Однако, даже микропипетки показывали пульсацию давления в легочных капиллярах. Еще один пример: стоит только несколько увеличиться пульсовому давлению в аорте, как это происходит при недостаточности аортального клапана, так сразу пульсация капилляров становится видимой невооруженным глазом (общеизвестный симптом Квинке).

В принципе можно считать, что этой дискуссии положили конец работы российский лазерных физиков из Сибирского Отделения РАН: Bagayev S.N. et al. Investigation of Physical Mechanisms of Blood Microcirculation and Transcapillary Exchange by Using the Phase Sensitive Laser Method // Rus. J. Biomechanics.-2006.-Vol.10.-N3.- Р. 21-38. Ими на специально разработанной прецизионной лазерной установке измерена скорость движения эритроцитов по капиллярам. Установлено, что их скорость изменяется соответственно фазам сердечного цикла. Если покопать этот вопрос подробнее, похожие выводы можно найти в книге «Механика кровообращения», изданной в Нью-Йорке еще в 1978 году (К. Каро и соавторы). Очень интересная работа была опубликована в Microvascular Research (ноябрьский номер 1994 года). Lee J. с соавторами провели оригинальный эксперимент. Одну из передних конечностей козы перфузировали пульсирующим и не пульсирующим потоком крови. Оказалось, что 3 часа кровотока без пульсаций достаточно для того, чтобы в мышцах начались расстройства микроциркуляции. Подобные эксперименты проводились и у людей, но об этом подробнее в следующем разделе.

С пульсациями интерстициальной жидкости связан еще один пример внесосудистой механотрансдукции – патогенез остеопороза. Заболевание, как известно, проявляется переломами костей различной локализации (почти четверть всех переломов составляют переломы шейки бедра). Оно, как оказалось, обусловлено ограниченной способностью остеоцитов и остеобластов реагировать на ток жидкости по костным канальцам (Delaine-Smith R. et al., 2013). Оказалось, что ток жидкости, воспринимаемый клеточными ресничками (наличие которых на поверхности клеток костной ткани уже доказано), обеспечивает способность клеток всасывать ионы кальция. Поглотив ионы кальция, остеоцит выделяет во внешнюю среду большое количество различных сигнальных молекул, в первую очередь тот же оксид азота, что и в клетках эндотелия. Эти сигналы обеспечивают баланс между работой остеобластов по созданию новой костной ткани и ее разрушением остеокластами. Ток жидкости по канальцам костной ткани возбуждается механическими нагрузками, гравитацией и ритмическими изменениями давления интерстициальной жидкости, которое, в свою очередь, связано с сердечными сокращениями. Поэтому распад костной ткани активизируется у лежачих больных, лишенных мышечных нагрузок и у космонавтов в условиях длительного пребывания в невесомости. Были даже предложения использовать для активизации этого механизма у космонавтов низкочастотную вибрацию, но результаты разочаровали. Известно, что адекватная пульсация среды необходима для эффективного выращивания искусственной костной ткани.

Были и попытки использовать в лечении остеопороза лекарства, воздействующие на систему механотрансдукции. В конце 90-х – начале 2000-х годов активно исследовались возможности искусственно синтезированных для этой цели пептидов, связывающихся с интегринами остеокластов. Обоснование их использования было следующим. Если в системе передачи механических колебаний, снимаемых с потока жидкости в костных канальцах имеется сбой, который приводит к активизации остеокластов с их разрушительной деятельностью, почему бы не прервать этот процесс например на уровне контакта остеокласта с межклеточным матриксом. Для этого было синтезировано специальное вещество пептидной природы (рабочее название SC 56631), которое связывалось с интегринами остеокластов и тем самым выключало их из этой патологической цепочки. Первоначальные результаты были обнадеживающими, но начиная с 2001 года информацию об этом проекте обнаружить не удается. Были и другие разработки: L 000845704 (Merck), SB 2730005 для лечения остеопороза, которые пока проходят клинические испытания. Ближе всех к регистрации оказался препарат фирмы Merck ингибитор катепсина К. Катепсин К – лизосомная пептидаза, которая в изобилии производится остеокластами. Разработчики планировали обратиться за регистрацией препарата в середине 2013 года, но состоялось ли это обращение, информации нет.

Еще два примера механотрансдукции, которые в будущем должны прийти в клиническую практику. Первый. Трепетание предсердий связывают с нарушением работы ионных мембранных каналов, чувствительных к механическому растяжению. В настоящее время найден эффективный ингибитор этих каналов – вещество пептидной природы из яда тарантула. Название вещества: GsMTx4. С ним связывают надежды на существенное продвижение вперед в лечении различных видов аритмий, сердечной недостаточности, мышечной дистрофии Дюшенна, ряда заболеваний ЦНС, связанных с нарушением функции глиальных клеток (Bauman C. еt al., 2007).

Второй. Эпителиальные клетки почечных протоков содержат микроворсинки, которые реагируют на ток мочи. Движение мочи является важным фактором формообразования в почечной ткани. Микроворсинка состоит из нескольких белковых молекул, среди которых есть и полицистин-1. Если случается мутация гена, кодирующего этот белок, то ворсинка перестает снимать показания с движущейся жидкости. В результате эпителиоцит теряет способность синхронизировать трансмембранный поток ионов кальция со скоростью тока жидкости мимо клетки. Результатом этого информационного сбоя является потеря контроля над размножением эпителиальных клеток и даже не столько за размножением, сколько за приданием этим размножающимся клеткам правильной трехмерной структуры. Результатом является поликистоз почек. Отдельные исследователи считают, что механизм управления просветом сосуда в зависимости от интенсивности кровотока и механизм управления просветом почечного протока в зависимости от интенсивности тока мочи практически одинаковы (Du Z., et al., 2004). В настоящее время еще нет лекарственных средств, использующих в качестве мишени эти белки, хотя в июньском номере журнала Nature Genetics за 2013 год группа исследователей из Йельского университета (США) еще раз подчеркнула, что воздействие на реснички по всей вероятности должно стать самым эффективным направлением медикаментозного лечения поликистоза почек.

Наконец, как полагают Langevin H. et al. (2001), механизм действия акупунктуры следует объяснять не столько мистическим взаимодействием энергий Инь и Янь, сколько нарушением передачи механических сигналов, возбуждаемых сокращающимся сердцем, с внеклеточного матрикса на группу клеток в зоне введения иглы.

Подлинная роль механических явлений в регуляции физиологических функций и, что еще более важно, принуждении клеток создавать структуры правильной формы, до сих пор не ясна. Известно, что основными формообразующими факторами для скелета являются гравитация и тяга сокращающихся мышц. Сокращения сердца контролируют формообразование в сердечно-сосудистой системе. Механика дыхания контролирует морфогенез легочной ткани, движение мочи – морфогенез в почках. Восприятие механических колебаний внешней среды в виде звука, прикосновения, а также анализ вестибулярных раздражений, восприятие которых основано на механике волосковых клеток лабиринта, обеспечивают создание нейронных сетей, пронизывающих всю структуру ЦНС, что также можно считать одним из вариантов формообразования. Эти и другие факты, подчеркивающие первостепенную роль механических явлений в формообразовании, позволили исследователям выдвинуть гипотезу, что опухолевый рост является результатом дисгармонии действующих на ткань механических факторов. И это ни в коей мере не противоречит современным представлениям о генетике опухолевого роста, поскольку наличие гена не обязательно сопровождается его фенотипическим проявлением, которое тесно связано с нарушениями в системе механотрансдукции. Ответ на вопрос почему биологические объекты являются механочувствительными в общих чертах получен: потому что изменения пространственного положения любой биологической молекулы, имеющей как правило, большие размеры, является важным сигналом, который запускает целый каскад дальнейших биохимических реакций. Поэтому нарушениями механотрансдукции обусловлен целый ряд совершенно, казалось бы, не связанных между собой заболеваний.

Таким образом, вся внутренняя среда человеческого организма представляет собой поле взаимодействия разнообразных механических сил, среди которых основную роль играют сердечные сокращения. Баланс этих сил является основой здоровья и долголетия.

Есть ли польза от вариабельности сердечного ритма

Тревожность, депрессия, агрессивность и другие виды психосоциального дистресса наиболее ярко проявляются в изменениях деятельности сердца, которые легко выходят за пределы физиологической нормы и превращаются в болезни. Одним из наиболее важных этапов этого патологического каскада является постстрессорная дисфункция эндотелия, выстилающего всю внутреннюю поверхность сосудистого русла. Ясного понимания того, как именно стрессорное воздействие превращается в патологию сосудистой стенки, до сих пор нет. Реакция сердца с внезапным увеличением ЧСС и АД, представляется основным звеном, соединяющим психоэмоциональное возбуждение и появление атеросклеротической бляшки в узком месте какой-либо артерии. В свете того, что было сказано выше о превращении гидромеханических особенностей потока крови в важные для жизни биохимические сигналы, наибольший интерес представляет ЧСС.

Известно, что фармакологически денервированное сердце сокращается значительно чаще, чем сердце с сохраненной иннервацией. Из этого следует, что основная функция нервной системы состоит в том, чтобы тормозить сердце. Это дает возможность отдельным авторам высказывать мнение о том, что сердце является единственным в организме энергетически избыточным органом (A meta-analysis of heart rate variability and neuroimaging studies: implications for heart rate variability as a marker of stress and health / J. Thayer [et al.] // Nerosci. Biobehavioral Rev.-2012.-Vol.36.-P.747-756.). Доказана жесткая корреляция между временем нормализации ЧСС после тестового стрессорного воздействия и заболеваемостью всеми психосоматозами, а также смертностью от сердечно-сосудистой патологии. В отношении общей смертности предсказательная сила ЧСС превышает ценность таких показателей как общий холестерин сыворотки крови, систолическое артериальное давление, курение (Свистунов А.А., Головачева Т.В., Скворцов К.Ю., Вервикишко О.С. Частота сердечных сокращений как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний // Артериальная гипертензия.-2008.-Т.14.-№4.-С. 324-331).

Интересные эффекты влияния ЧСС на развитие патологии эндотелия обнаружились в экспериментах с ивабрадином – веществом избирательно блокирующим If-каналы синусового узла и тем самым замедляют сердечный ритм. В контексте обсуждаемой темы важно, что уменьшение ЧСС при полном отсутствии влияния на какие-либо другие показатели сердечной деятельности ведет к значительному ограничению дисфункции эндотелия и роста атеросклеротической бляшки (Custodis F. et al., 2011). Причем этот эффект наблюдается даже у трансгенных мышей, лишенных аполипопротеина Е – одного из самых мощных естественных антиатерогенных факторов. Кроме того, ограничение ЧСС ведет к уменьшению выраженности окислительного стресса не только в стенке сосуда, но и в других органах, например, в головном мозге, где ограничивает зону повреждения ткани при ишемическом инсульте. Как ивабрадин, не имеющий никакого отношения ни к ферментам, продуцирующим свободные радикалы, ни к естественным антиоксидантам, способен влиять на окислительный стресс, непонятно. Раньше бытовало мнение, что стрессорная дисфункция эндотелия связана, в первую очередь, с активацией ß-адренорецепторов, и соответственно, полностью снимается ß-блокаторами. Но опыты с ивабрадином показали, что именно ЧСС является основным фактором, поражающим сосуды при стрессе. Задолго до применения ивабрадина аналогичные результаты были получены в эксперименте по абляции (разрушению) синусового узла у обезьян (1984): ограничение ЧСС на 31%, вызванное манипуляцией, привело к значительному понижению выраженности атеросклеротического процесса в коронарных сосудах на фоне жесткой атерогенной диеты (Beere, P.A. Retarding effect of lowered heart rate on coronary atherosclerosis / P. Beere, S. Glagow, C. Zarins / Science.-1984.-Vol. 226.-P.180-182.). Вывод по итогам экспериментов с ограничением ЧСС напрашивается сам собой: сосудистые и внесосудистые эффекты, обусловленные как повышением, так и понижением ЧСС, являются результатом изменений восприятия тканями тех механических сигналов, которые исходят из сокращающегося сердца.

Для обеспечения эффективного взаимодействия сокращающегося сердца и механосенсоров, разбросанных по всем органам и тканям, сердечный ритм содержит в себе определенную нестабильность. Это понятно: если бы все сокращения сердца были бы одинаковы как работа часового механизма, то кровоток не имел бы никаких особенностей, несущих в себе полезную информацию. Нестабильность ритма может быть сегодня легко измерена и выражена множеством показателей. В 70-х годах прошлого века впервые заговорили о возможности использования вариабельности ритма сердца в клинике для диагностики вегетативной нейропатии при сахарном диабете. Примечательно, что само сердце не содержит в себе механизма, который обеспечивал бы неодинаковость двух рядом лежащих промежутков R-R. В течение первых двух лет после пересадки сердца вариабельность ритма практически полностью отсутствует. Она появляется только тогда, когда сердце становится частью ряда функциональных систем нового организма.

В настоящее время вариабельность сердечного ритма еще не нашла широкого применения в практической медицине из-за сложности интерпретации результатов и большого интерсубъектного разброса получаемых данных. Однако, как показывают исследования, с показателями вариабельности сердечного ритма коррелируют самые разные процессы в организме. Например, чем ниже вариабельность сердечного ритма, тем выше риск развития атеросклероза. Также пониженная вариабельность прямо коррелирует с высоким уровнем холестерина, повышением артериального давления, излишним весом, интенсивностью курения и обратно коррелирует с физической активностью. Примечательно, что представители белой расы имеют более низкую вариабельность сердечного ритма, чем чернокожие, поэтому и больше болеют.

У практически здоровых людей исследование вариабельности сердечного ритма показало, что чем она ниже, тем больше риск вялотекущего воспаления в различных органах и склонность к гиперкоагуляции. Есть и другие явления, с которыми коррелирует вариабельность сердечного ритма. Например, Van Reekum С. с соавторами (2007) установили, что вариабельность ритма сердца связана с ощущением благополучия, поскольку в коре пересекаются зоны, ответственные за эти эффекты. Чем больше вариабельность ритма, тем более благополучным чувствует себя человек, тем меньше он предрасположен реагировать на мнимые угрозы, спокойно и положительно воспринимая новые объекты, попадающие в поле внимания. И наоборот, чем меньше вариабельность ритма, тем медленнее восстанавливаются после различных стрессов эндокринная, иммунная и сердечно-сосудистая системы человека. Понижение вариабельности ритма отмечается при депрессиях или повышенной тревожности. Интересные результаты по динамике вариабельности сердечного ритма получены у выздоравливающих алкоголиков. Если в этот период от предложения выпить вариабельность ритма увеличивается, то в последующем, как правило, результат лечения будет стойким. Если она не меняется, то такие пациенты после лечения по-прежнему продолжают злоупотреблять спиртными напитками (Ingjaldsson, J. Reduced heart rate variability in chronic alcohol abuse: relationship with negative mood, chronic thought suppression and compulsive drinking /J. Ingjaldsson, J. Laberg, J. Thayer // Biol. Psychiatry.-2003.-Vol.54.-P. 1427-1436.
Установлено, что вариабельность ритма сердца связана с таким весьма интересным и относительно новым явлением как социальный разум. Под социальным разумом понимается способность животных и человека воспринимать, интерпретировать и давать адекватный ответ на намерения и поведенческие реакции окружающих. Важно, что социальный разум обеспечивается в равной степени как нейронными сетями в отдельных участках коры головного мозга (часть из них уже идентифицирована), так и вегетативными центрами. Вполне логично предположить, что это может касаться не только социального разума, но и разума вообще. Механизм следующий: вариабельность ритма является биологическим маркером способности человека распознавать эмоции, переживаемые другим человеком (Heart rate variability is associated with emotion recognition: direct evidence for a relationship between the autonomic nervous system and social cognition / D. Quintana [et al.] // Int. J. Psychophysiol.-2012.-V.86.-P.168-172.) Распознавание эмоций у другого человека является стартовым пунктом, который запускает процесс контроля эмоций у себя самого. Неудивительно, ведь себя можно увидеть только в зеркале. И этим зеркалом для нас являются другие люди. В результате чем меньше вариабельность сердечного ритма, тем более выражено нарушение эмоциональной регуляции и тем более проблемным является взаимодействие с окружающими (Appelhans, B. Heart rate variability as an index of regulated emotional responding / B. Appelhans, L. Luecken // Rev. General Psychol.-2006.-Vol. 10.-P.229-240.)

По мнению (Porges S., 2007) блуждающий нерв является последним в эволюционном плане изобретением природы, которое создано специально для того, чтобы угнетать сердечную деятельность. При этом создаются условия, чтобы сердце не работало как часы, а поддерживало оптимальные параметры вариабельности ритма. При наличии угрозы для жизни активность вагуса падает, чтобы обеспечить выживание организма, которое в основном зависит от интенсивности кровотока в конечностях. В безопасных условиях активность вагуса повышается, что обеспечивает индивидууму гомеостаз и адекватное социальное поведение. С возрастом вариабельность сердечного ритма падает, т.е. интервалы R-R все меньше различаются между собой. В отношении половых различий данные противоречивы, но большинство исследователей сходятся в мысли, что если различия и имеются, то они наиболее выражены до 30 лет, а после 50 лет – полностью отсутствуют.

Известно, что стимуляция блуждающего нерва или же преобладание парасимпатической активности сопровождаются противовоспалительным эффектом. В этом плане сон, будучи «царством вагуса», является хорошей терапевтической процедурой. Считают, что противовоспалительный эффект активности вагуса реализуется через холинэргические механизмы, однако большинство воспалительных факторов продуцируются клетками, которые не имеют холинэргической иннервации. Наиболее вероятным противовоспалительным механизмом вагуса становится его влияние на сердцебиение, а именно увеличение вариабельности сердечного ритма (Tracey, K. The inflammatory reflex // Nature.-2002.-Vol. 420.-P. 853-859). Это подтверждается данными о том, что понижение вариабельности сердечного ритма индуцирует воспаление как в стенке сосуда, так и в окружающих тканях. Чем вариабельность ниже, тем больше продукция одного из наиболее сильных провоспалительных цитокинов –интерлейкина-6. Чтобы баланс про и противовоспалительных факторов поддерживался на оптимальном уровне, необходимо, чтобы сокращающееся под контролем вагуса сердце посылало на периферию адекватную информацию в виде гидромеханических особенностей кровотока (Thayer, J. The role of vagal function in the risk of cardiovascular disease and mortality / J. Thayer, R. Lane // Biol. Psychol.-2007.-Vol.74.-P. 224-242). Каких-либо специфических медицинских мероприятий, способствующих активизации влияния вагуса на сердце до сих пор не предложено. Все пока ограничивается физическими упражнениями и стресс-менеджментом, но зато положительное влияние этих мер полностью доказано.

Ждут своего осмысления и изучения волны Майера, открытые еще в 1867 году, но до сих пор не получившие приемлемого толкования. Однако, в свете вышеизложенного, ясно, что и вариабельность ритма и Майеровы волны, и, вполне возможно, еще многие другие неизвестные сегодня ритмы являются частью одной и той же системы контроля физиологических функций в организме. Эти волны представляют собой периодические колебания артериального давления и частоты сердечных сокращений примерно 0,1 Гц у человека (у крысы 0,4 Гц). Специалисты по теории систем утверждают, что любая сложная система обречена на периодические колебания, поскольку только так она может поддерживать свое постоянство. Американский исследователь А. Голдбергер в своей статье «Является ли изменчивость сутью жизни?», опубликованной в майском номере American Journal of Respiration and Critical Care Medicine (2001), ставит важный для врачебной практики вопрос: не пора ли пересмотреть идею гомеостаза. Это детище У. Кеннона, созданное в 30-х годах ХХ-го столетия сегодня не в полной мере удовлетворяет нашим потребностям. Новый взгляд на гомеостаз должен состоять в том, что организм поддерживает не постоянство основных своих параметров, а постоянство ритмов изменений этих параметров. Поэтому когда речь идет о гомеостазе, то мы имеем в виду не состояние, а процесс.
Подытоживая вышесказанное, надо отметить, что есть все основания считать сердце, если не самым важным, то, по меньшей мере, одним из основных генераторов информации в организме человека. В этом нет никакой мистики. Информация от сердца на периферию распространяется самым простым и примитивным способом: через механические колебания, которые затем превращаются в биохимические сигналы, управляющие всеми основными процессами жизнедеятельности.

Новости трансплантологии: кто поверит доктору Пирсаллу

Первая операция трансплантации сердца была выполнена 3 декабря 1967 года доктором Кристианом Барнардом в Кейптауне (Южная Африка). Примечательно, что в те времена мало кто назвал бы Кейптаун одним из центров мировой медицинской науки. Тем не менее, революционная технология родилась именно там. Барнард отважился на операцию, дважды пройдя стажировку в лаборатории советского профессора Демихова В.П., которого заслуженно считал своим учителем. До конца своих дней Барнард не переставал удивляться тому, с какой легкостью советский ученый делился с ним информацией, которая была поистине бесценной, в том числе и в долларовом выражении. Первый пациент Барнарда прожил с пересаженным сердцем 18 дней, после чего умер от пневмонии. Всего Барнард выполнил 6 пересадок. Последняя операция подарила пациенту 23 года жизни.

Через три дня после революционного события в Южной Африке первая трансплантация сердца была произведена в США. Реципиентом стал 17-дневный ребенок, проживший с новым сердцем всего 6 с половиной часов. Взрослому человеку первый раз в США пересадили сердце 6 января 1968 года. Этот пациент прожил 14 дней. Первая пересадка сердца в Германии была выполнена в 1969 году. Польский кардиохирург Збигнев Релига впервые в своей стране пересадил сердце в 1985 году, пациент после операции прожил 2 месяца.

В СССР (Москва) первая пересадка сердца была произведена в 1987 году. В том же году первый раз произвели трансплантацию сердца в Литве. По мнению литовских специалистов, это можно было сделать и раньше, но система иерархических отношений с Москвой не позволяла опережать в этом вопросе союзную столицу. В Украине первая кардиотрансплантация состоялась в 2001 году, но оказалась неудачной. Через 11 дней пациент умер от почечно-печеночной недостаточности. Причем осложнение носило ятрогенный характер (если верить интервью профессора Тодурова Б.М. газете «Сегодня» от 21.09.13 года). Речь шла о передозировке иммунодепрессантов. Первая удачная операция состоялась в 2003 году. В Латвии первый раз трансплантировали сердце в апреле 2002 года. В Беларуси первая аналогичная операция произведена в феврале 2009 года.

Несмотря на первые неудачные результаты, трансплантация сердца заняла достойное место среди существующих методов лечения и является, без сомнения, одним из наиболее значимых достижений медицинской науки, хотя непосредственно к лечению сердечных болезней отношения не имеет. Мировой рекорд по продолжительности жизни с пересаженным сердцем принадлежит американцу Тони Хьюзману, которому удалось прожить с новым сердцем более 30 лет (по другим данным более 35 лет). С

1982 по 2011 год в мире было совершено почти 100.000 операций трансплантации сердца.

В контексте обсуждаемой темы важно другое. Если сердце является мощнейшим генератором информации в организме, причем характер этой информации строго индивидуален, как влияет пересадка чужого сердца на физиологию человека в целом и на высшие психические функции в частности, например, на особенности личностной структуры? Подчеркну, что этот вопрос не имеет никакого отношения ни к эзотерике, ни к религии, а вытекает исключительно из данных, полученных современной физиологией. Первым, кто всерьез заинтересовался этой проблемой, был профессор психологии Гавайского университета Пол Пирсалл. Результатом его размышлений на эту тему стала книга «Код сердца», оказавшаяся мировым бестселлером. Надо сказать, что до настоящего времени нет более обстоятельного научного труда по этой тематике, что может подтвердить каждый, кто познакомится с имеющейся по этому вопросу литературой. Несмотря на то, что там изложены революционные для ученого, представляющего официальную науку, мысли, книга не теряет признака научности. И не только по причине того, что одних ссылок на различные публикации в ведущих мировых научных изданиях целых 43 страницы. В первую очередь, потому, что каждая изложенная идея подвергается тщательному анализу с указанием всех необходимых доказательств. К сожалению, ее до сих пор нет в русском переводе.

Книга родилась по результатам работы Пирсалла в комиссии по изучению психологических последствий пересадки сердца, созданной при университете штата Аризона (США) в 1977 году. Складывается впечатление, что официальный отчет о работе данной комиссии никогда не публиковался, во всяком случае, в мировых научных базах нет на него ни одной ссылки. Принимая во внимание актуальность темы, можно предположить, что документ был засекречен, и этот гриф не снят до сих пор.

Часто фрагменты из «Кода сердца» используются в прессе как медицинские страшилки, рассказывающие о том какие чудеса происходят с человеком после трансплантации органов и, в первую очередь, сердца. На самом деле основная идея книги совсем в другом, а именно в том, что причины сердечной патологии следует искать не внутри человека, сколько вне его, в первую очередь, в его отношениях с микросоциумом, а затем и с внешним миром в целом. Случаи изменения свойств личности, наблюдаемые после пересадки сердца, которые описаны автором, используются лишь для доказательства выдвигаемой точки зрения и ни в коей мере не подаются как ошеломляющая сенсация.

Например, случай Сильвии Клэр, описанный Пирсаллом, широко известен читающей публике и без его нашумевшей книги. Этой 47-летней американке, известной танцовщице, преподавателю театрального искусства в мае 1988 года было пересажено сердце 18-летнего парня, погибшего в автомобильной катастрофе. Сильвия прожила с пересаженным сердцем 21 год и умерла в 2009 году. История Сильвии была подробно описана и исследована в одном из февральских номеров влиятельной английской газеты Sunday Times за 1996 год. В многочисленных интервью она часто рассказывала о том, как она себя чувствует с новым сердцем. Причем первое интервью состоялось на пятый день после операции. Пресс-конференция была устроена по случаю первой удачной трансплантации комплекса «сердце-легкие» в клинике, где она проходила лечение. На вопрос одного из досужих журналистов: «Чего бы вам хотелось сейчас больше всего?» она, не задумываясь, ответила: «Страшно хочется пива». Этот странный ответ удивил ее саму, поскольку никогда раньше пиво ее не интересовало, и стал отправным пунктом в ее многолетнем расследовании причин подобного желания. В конце концов, она разыскала семью своего донора, и оказалось, что вместе с пересаженным сердцем к ней перешли почти все его привычки. Т.е. фактически замена сердца привела к изменению свойств личности. Результатом ее размышлений стала книга «Замена сердца», вышедшая в Нью-Йорке в 1997 году, через 9 лет после перенесенной операции.
Подобных примеров в книге «Код сердца» не один десяток и подтвердить достоверность каждого из них не представляется возможным. Не все пациенты с пересаженным сердцем дают интервью и пишут книги о пережитом опыте.

Так можно ли верить профессору Пирсаллу? Несколько слов об авторе и университете, где он проработал большую часть жизни. В принципе Пол Пирсалл – был обычным профессором обычного американского университета, был женат, имел двух сыновей, одному из которых, собственно, и посвящена книга. Родился в 1942 году, закончил Мичиганский университет, работал в разных научно-образовательных учреждениях США, скоропостижно скончался в июне 2013 года от геморрагического инсульта. Много времени и сил посвятил изучению традиционной гавайской культуры, этнографии, местной народной медицины. В 2004 году Пол Пирсалл в качестве специального гостя участвовал в работе 75-го юбилейного конгресса хирургов стран Тихоокеанского побережья. Доклад помещен в августовском номере журнала Архивы хирургии за тот же год и посвящен анализу факторов, которые разрушают здоровье хирурга и «здоровье» его семьи. Основная идея доклада заслуживает внимательного осмысления. Пирсалл утверждает, что ни стрессы, ни тяжелая работа, ни смерть пациентов и прочие известные обстоятельства медицинской практики не несут в себе такого вредоносного и разрушающего действия на врача и его семью как непонимания смысла собственной жизни.

Гавайский университет получил свой статус в 1920 году (ровесник БГУ), до этого он функционировал как учреждение среднего образования с 1907 года. В 2012 году в мировом рейтинге университетов (по версии QS World University Ranking) занимает 283 место. Московский МГУ находился на 116 месте, Национальный университет Казахстана – на 390, Варшавский университет на 398, БГУ и Вильнюсский университеты в число лучших 500 университетов мира не вошли, оказавшись в группе вузов с рейтингом где-то между 501 и 550. В числе его сотрудников есть как минимум один Нобелевский лауреат. Им был Дьердь Бекеши, получивший в 1961 году премию за изучение природы слуха. Правда, к его теории впоследствии появилось много вопросов, которые ставят ее под большое сомнение. Тем не менее, статус лауреата за ним сохраняется. Так вот в 1965 году, когда его лаборатория в Гарварде внезапно сгорела дотла по непонятной причине (то ли завистники постарались, то ли короткое замыкание произошло), единственным университетом, который согласился приютить погорельца, был Гавайский, где Бекеши так и остался до конца своих дней. Ну и совсем как исторический курьез можно вспомнить, что двести лет назад (начало 19 века), на Гаваях стояла русская морская крепость, а один из местных вождей (там что ни остров, то было отдельное государство) вел серьезные переговоры с российским царем о принятии острова в состав Российской империи.

За полгода до смерти в журнале Cleaveland Clinic Journal of Medicine была опубликована последняя статья Пирсалла, внимательное прочтение которой приводит к выводу о том, что работая над «Кодом сердца», автор, скорее всего, не имел оснований для подтасовки фактов и какой-либо тенденциозности в подаче материала. Название было многообещающим: Интерперсональная кардиология: что может дать современной медицине мудрость древних гавайцев. В кратком изложении мудрость древних гавайцев, которая может быть полезна современной медицине, выглядит так. Сердце вместе со всеми его болезнями есть продукт взаимодействия человека с другими людьми. И, соответственно, ни статины, ни стентирование не могут избавить от сердечных болезней, пока не выявлены и не ликвидированы дефекты этого взаимодействия. Как не специалист по этнографии, не берусь утверждать, были ли подобные взгляды у других народов, но, в любом случае, мыслительная оригинальность гавайцев вызывает уважение. Что думает об этом традиционная медицинская наука? Пирсалл, опираясь на мнение ряда авторитетных исследователей, утверждает, что доказательств, подтверждающих идеи древних гавайцев, становится все больше.

Кое-что понятно и без доказательств. Нетрудно заметить, что именно сердце отвечает болезнями на рост напряжения в межличностных отношениях. Научная медицина многократно подтвердила, что именно сердечная патология уверенно держит пальму первенства среди так называемых болезней цивилизации, основной причиной которых является уменьшение роли таких традиционных психологических явлений как привязанность, поддержка и сопереживание. Установлено, что наличие социальной поддержки является фактором, удлиняющим жизнь, ускоряющим восстановление после хирургических вмешательств, усиливающим иммунитет, снижающим риск развития депрессии и тервожности, которые, в свою очередь, сами усиливают восприимчивость ко всем видам стресса. В связи с этим медицина все активней ставит вопрос на сколько причина болезни или здоровья лежит внутри человека и насколько вне его. Очень стимулировало эту тематику появление нового направления в науке – интерперсональной нейробиологии. Вот две основные идеи, на которых она основана: (1) – то, что мы называем разумом или сознанием (для нас, не философов, это почти одно и то же) есть продукт взаимодействия мозга разных людей, (2) – микроструктура мозга зависит от этих взаимодействий (Cozolino L., 2006). Целесообразность подобного подхода подтвердило открытие зеркальных нейронов. А справедливость интерперсонального подхода в кардиологии подтверждают работы, показывающие как зависит рост атеросклеротических бляшек в коронарных сосудах от характера отношений между супругами (Diener E., et al., 1999; Smith T., et al., 2006).

Что думают другие исследователи относительно того, как влияет на реципиента трансплантированное сердце? R. Hetzer и E. Walter из Берлинского сердечного центра (2013) сообщают о результатах наблюдений за пациентами, прожившими после трансплантации сердца более 20 лет. Оказалось, что течение 5 лет после операции сахарный диабет 2 типа развился у 35 % пациентов, артериальная гипертония – у 95 %, почечная недостаточность – у 35 %, при этом почти 3 % больных понадобился диализ, а некоторым пришлось выполнить пересадку почки. В течение 8 лет после операции 25 % пациентов имели злокачественные опухоли кожи. Отмечено значительное количество различных лимфопролиферативных заболеваний, связанных с длительным применением иммунодепрессантов. Выживаемость больных составила 5 лет – 68,3 %, 10 лет – 52,8 %, 20 лет – 22,4 %. Установлено, что среди тех больных, кому удалось прожить после операции 10 лет, 68 % сможет прожить не менее 16, а 45,5 % из них сможет прожить не менее 20.

Что касается психологического состояния больных после трансплантации сердца, то исследования этого вопроса очень немногочисленны. Nussbaum P. и Goldstein G. (1992) из Питтсбургского университета установили, что действительно много психологических свойств меняется после трансплантации сердца (способность концентрации внимания и восприятия вербальной информации, абстрактное мышление, скорость психомоторных реакций, гибкость мышления и т.д.). Однако, наиболее вероятно связать это с эффектом самого оперативного вмешательства и эффектом большого количества медикаментов, которые пациент вынужден принимать в послеоперационном периоде.

Tseng P. и соавторы (2010) наблюдали 50 пациентов, перенесших трансплантацию сердца в течение 4 лет. Исследователи отмечают, что у 34 % пациентов отмечаются негативные изменения на уровне межличностных отношений, причем все опрошенные отметили, что социальная коммуникация после операции страдает из-за появления новых личностных черт и особенностей у них самих. В то же время около 10 % обследуемых наоборот указали на улучшение межличностных отношений после операции и тоже связали это с определенными положительными изменениями их личностных характеристик.

Kirsten A. и соавторы (2010) из Гейдельбергского университета установили, что 37 % оперированных возвращаются к своей прежней трудовой деятельности. При этом основной причиной невозвращения являются не столько проблемы с физическим статусом, сколько с изменениями на уровне психики и личностной структуры. Sadala M. и Stolf N. из университета в Сан-Паулу (2010), анализируя психологические изменения после трансплантации сердца, отмечают, что опыт каждого пациента уникален и данные практически не поддаются статистической обработке, а значит, получить по этому вопросу более менее достоверную информацию, соответствующую принципам доказательной медицины невозможно.

Bunzel B. и Laederach-Hofman K. из Австрии (1999) отметили, что через пять лет после трансплантации сердца у выживших пациентов наблюдается необъяснимая диспропорция между физическим и психоэмоциональным состоянием. При удовлетворительном состоянии физического здоровья возникает ряд существенных психологических нарушений, которых не было ни до операции, ни при осмотре через год после операции и которые практически не поддаются коррекции.

Очень интересную работу можно почитать в журнале Journal of Heart and Lung Transplantation за август 2010 года. Доктор Хизер Росс с коллегами из университета канадского города Торонто пишут о том, что большинство исследований психического статуса пациентов после трансплантации сердца не вызывают доверия. Причина состоит в том, что все эти исследования производятся путем анализа данных, полученных в ходе анкетирования самих пациентов. А пациенты, как оказалось, отвечая на поставленные вопросы, мягко говоря, врут. Особенностью данного исследования было использование видеозаписи во время их ответов на вопросы анкеты. Полученная видеозапись обрабатывалась при помощи программы NVIVO 8, дающей возможность анализировать неизмеряемые качественные признаки. Оказалось, что у 52 % обследуемых хороший уровень качества жизни, полученный по данным опросника не совпадает с результатами оценки качества жизни по невербальным признакам (выражение лица, принимаемые позы, поведенческие реакции и другие показатели). Кроме того, авторы честно отметили, что у большинства больных (но не у всех) отмечается необъяснимое выраженное психоэмоциональное раздражение, когда речь заходит о духовном мире пациента или о доноре органа.
В дополнение к изложенному нельзя не вспомнить о синдроме Скумина. В 1978 году сотрудник кардиохирургической клиники Н.М. Амосова в Киеве В.А. Скумин описал кардиопротезный психопатологический синдром, который впоследствии получил имя автора. Он был выявлен примерно у 26% пациентов, перенесших операцию протезирования клапанов сердца. Заболевание начинается с концентрации внимания на работающем сердце и повышенной тревожности, а заканчивается выраженной депрессией и попытками суицида. Отмечаются выраженные расстройства вегетатики и нарушение кровоснабжения головного мозга. Причиной этого состояния авторы посчитали звуки, издаваемые работающим клапаном, которые создают дополнительную петлю обратной связи между сердцем и мозгом. Полагают, что именно эта петля является причиной имеющихся расстройств, хотя, конечно же, убедительных доказательств, что дело обстоит именно так, пока нет. Не исключено, что подобные нервно-психические расстройства имеют место и у оперированных пациентов, лишенных слуха, однако, должен честно сказать, что этих данных в доступной литературе нет. Как бы там ни было, но есть основания полагать, что истинной причиной синдрома Скумина являются нарушения осцилляторной функции сердца, возникающие после протезирования его клапанов. Изменяются механические свойства потока крови, а вместе с ними нарушается процесс передачи жизненно важной информации от сердца периферическим тканям и, в первую очередь, ЦНС через механизмы механотрансдукции, описанные выше. Наличие синдрома Скумина более, чем у четверти пациентов с искусственными клапанами сердца подтверждает знаменитый французский кардиохирург Ален Карпантье, который в декабре 2013 года впервые пересадил пациенту полностью автономное искусственное сердце. Пациент с новым сердцем прожил 75 дней. А. Карпантье полагает, что синдром Скумина может развиваться и у пациентов с искусственным сердцем.

Проект «Искусственное сердце» начал разрабатываться достаточно давно. В 1962 году знаменитый американский кардиохирург Майкл Дебейки получил грант в 2,5 миллиона долларов на создание механического сердца. Начало работ давало повод для оптимизма, однако, вскоре проект застопорился, и в 1966 году лаборатория Дебейки смогла выдать вспомогательный насос, обеспечивающий временную поддержку левого желудочка. Тем временем, как оказалось, работы по искусственному сердцу вела еще одна исследовательская группа под руководством Дентона Кули, которая оказалась более удачливой. Ее первый продукт в 1969 году был имплантирован пациенту с тяжелой сердечной патологией. Пациент с первым искусственным сердцем прожил 65 часов. По-видимому, Дебейки проявил все свое влияние, чтобы ликвидировать конкурентов. В итоге Д. Кули был вынужден организовать новый исследовательский центр – Техасский институт сердца, который работает по сей день. Именно там, как утверждают интернет-источники, в марте 2011 года впервые было имплантировано полностью автономное искусственное сердце, которое перекачивало кровь без пульса. Это означает, что все эффекты механотрансдукции, чрезвычайной важности которых посвящена вся эта статья, у данного пациента полностью отсутствовали. Крэйг Льюис (так его звали) страдал тяжелой формой амилоидоза сердца и прожил после операции около 5 недель. Ему исполнилось 55 лет. Причиной смерти было внезапно возникшее поражение почек и печени.

В апреле 2012 года в Праге искусственное сердце, также качавшее кровь без пульсаций, было пересажено бывшему пожарному Якубу Халику (37 лет), страдавшему от злокачественного новообразования сердца. Он прожил с новым сердцем более 6 месяцев, смерть наступила от той же почечно-печеночной недостаточности, что и у Льюиса. Какова роль отсутствия пульсаций крови в генезе этих смертей еще предстоит выяснить.

В декабре 2013 в Париже было имплантировано еще одно искусственное сердце. Пациент в возрасте 76 лет прожил с ним 75 дней. О причинах смерти информации нет. На сайте компании CARMAT, разработавшей протез (www.carmatsa.com), есть краткое сообщение о том, что за 74 дня сердце сократилось 7 миллионов раз. Означает ли это, что у пациента был пульс или нет, можно только догадываться. В любом случае механические свойства потока крови, и соответственно, процессы механотрансдукции во всем организме были далеки от физиологических.

Беспристрастный взгляд на достижения кардиохирургии и результаты трансплантации сердца подтверждает предположение, основанное на множестве экспериментов по изучению механотрансдукции, что сердечная деятельность не только приводит в движение кровь, но и является важнейшей регуляторной системой, обеспечивающей контроль всех основных функций организма. Поэтому изменения характера пульсации кровотока проявляются различными патофизиологическими и психологическими эффектами, в том числе могут оказывать влияние на высшие психические функции. По мнению сотрудников Новосибирского НИИ патологии кровообращения имени академика Е.Н. Мешалкина, регуляторная функция сердца реализуется не только через эффекты механотрансдукции, связанные с перемещением крови, но и со способностью сокращающегося сердца генерировать звуковые, и что наиболее интересно, инфразвуковые колебания (первый номер журнала «Патология кровообращения и кардиохирургия» за 2010 год). Их роль в физиологии и патофизиологии в настоящее время неясна, однако, есть все основания полагать, что на этом направлении медицину ждут большие открытия. Сегодня пока достоверно известно то, что приложение к области сердца инфразвука частотой 8-12 Гц вызывает его внезапную остановку.

Мнение профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого

В 21 веке имя архиепископа Симферопольского и Крымского Луки (в миру доктора медицинских наук, профессора хирургии В.Ф. Войно-Ясенецкого) является одним из наиболее часто упоминаемых. Его можно увидеть в названиях научных конференций, многочисленных религиозных и общественных организаций. Икона архиепископа Луки часто предваряет мультимедийные презентации, посвященные проблемам гнойной хирургии. Хотя по историческим меркам совсем недавно одно только знакомство с этим человеком могло потянуть на десяток лет заключения в печально знаменитом архипелаге ГУЛАГе. Что ж, симпатии людей переменчивы, и в 2000 году архиепископ Лука был причислен РПЦ к лику святых. Подробности тяжелой и поучительной биографии выдающегося хирурга и поистине великого человека сегодня хорошо известны. К обсуждаемой теме имеет отношение его книга «Дух, душа и тело», а именно ее вторая глава. Название главы говорит само за себя: «Сердце как орган высшего познания». Познания чего? Имеется в виду познания Бога, смысла бытия, познания того, как следует человеку жить. Именно эту небольшую книжку, кстати, автор считал основным трудом своей жизни. О роли сердца в духовной жизни человека написаны горы литературы, авторами которой являются различные учители Церкви и религиозные просветители. В подобных книгах в качестве доказательств приводятся цитаты из Священного Писания и личный мистический опыт боговдохновенных авторов. Войно-Ясенецкий не был бы профессором медицины, если бы использовал аналогичную систему доказательств. У него значительное место занимают именно научные доказательства справедливости тезиса, вынесенного в название главы о сердце. Надо отметить, что книга была написана в 1948 году, приблизительно за 20 лет до зарождения учения о механотрансдукции, очерк современного состояния которого дан в первой половине настоящей статьи. Только в 60-е годы ХХ-го столетия на математических моделях были найдены основные принципы того как механические колебания (и в первую очередь сердечные сокращения) превращаются в важнейшие управляющие сигналы для всех без исключения органов и тканей. Все эти принципы нашли свое блестящее экспериментальное и клиническое подтверждение в дальнейшем. В 1948 году в книге «Дух, душа и тело» это выглядело как пророчество.

Научные доказательства того, что сердце не может быть простым насосом, перекачивающим кровь, а является, по меньшей мере органом чувств, почти таким как ухо или глаз, Войно-Ясенецкий находит в физиологии, философии и хирургической клинике. Ссылаясь на «Курс физиологии» 1924 года издания нобелевского лауреата академика И.П. Павлова, Войно-Ясенецкий пишет о том, как древний человек на всякое раздражение будь то внешнее или внутреннее реагировал различного рода движениями, т.е. сокращением скелетной мускулатуры. Теснейшая связь работы скелетной мышцы с уровнем кровотока в ней заставляет сердечно-сосудистую систему и сердце непосредственно участвовать в ответной реакции человека фактически на любой стимул. Чем сердце на орган чувств? По мере развития и социализации Homo sapiens, мышечные реакции в ответ на различные стимулы стали выглядеть как-то неуместно. Хотя, надо сказать, что до сих пор именно они составляют физиологическую основу значительной части криминальных историй. Здесь важно другое: а именно, несмотря на то, что современный человек стремится сознательно сдерживать мышечные реакции, сердечные реакции разворачиваются во всей своей полноте. «Оттого так легко поражается сердце у лиц свободных профессий, несущих легкий физический труд, но зато чрезмерно подверженных жизненным треволнениям»,-пишет В.Ф. Войно-Ясенецкий. К рассуждениям Павлова автор добавляет свои предположения о том, что от сердца в мозг идет мощнейший поток центростремительных импульсов, оказывающих выраженное организующее воздействие на работу ЦНС. Эта идея, высказанная в 1948 году, нашла подтверждение в работах канадского исследователя J. Armour (Armour J., 1976, 1986, 1991, 1998, 2004, 2007). Поэтому, как указывает Войно-Ясенецкий, идея о том, что сердце можно считать органом чувств нисколько не противоречит науке.

Основа материалистического взгляда на медицину состоит в том, что вся психическая активность человека определяется работой головного мозга. И, соответственно, если бы у человека и было какое-то подобие души, то существовать она могла бы исключительно в черепной коробке. Действительно, отрицать важнейшую роль головного мозга в анализе и синтезе получаемой информации сегодня вменяемый исследователь вряд ли возьмется. Однако, вопрос вся ли психическая жизнь состоит из обработки сигналов в нервной системе, по-прежнему актуален. Несмотря на то, что с использованием современных технологий вещество мозга «перепахано» вдоль и поперек, в нем так и не нашлись центры эстетического и религиозного чувства или скопления нейронов, позволяющие понимать, что такое хорошо и что такое плохо. Как формируется зрительное или слуховое ощущение более менее понятно, но как возникает чувство радости, гордости или печали, об этом информации практически нет. Академик Павлов в другой своей монументальной книге «Двадцатилетний опыт объективного изучения высшей нервной деятельности у животных» обсуждает этот вопрос последовательно и честно. И вывод делает соответствующий: никаких, особенных механизмов, которые могли бы претендовать на какую-то верховную роль в коре больших полушарий не существует. Прием и передача простых электрических сигналов – вот единственная функция того, что сакрально предполагается местом обитания человеческой души. Войно-Ясенецкий добавляет: мысли, выхваченные из мозга являются только незаконченным сырым материалом, подлежащем глубокой и окончательной обработке в сердце – горниле чувств и воли.

Мнение Войно-Ясенецкого о сердце человека можно было бы объяснить его горячей приверженностью религиозным идеям. Однако, к схожим выводам пришли и другие, весьма значительные европейские философы, без каких-либо сверхестественных откровений, исключительно посредством логического рассуждения и наблюдения за природой, людьми и самими собой. Первый из них, на кого ссылается архиепископ Лука – великий французский ученый Блез Паскаль. Во времена когда вера в силу разума и торжество науки была практически безграничной, он сумел понять и доказать, что разум далеко не всемогущ. Что истинное знание рождается через «чувство тонкостей», инстинкт, вдохновение, интуицию, а место интуиции в сердце. Именно интуиция, а не книжные знания, кстати, является основой врачебного мастерства, но это тема другой статьи.

Французский философ, нобелевский лауреат Анри Бергсон в своих рассуждениях пошел еще дальше. Опираясь на строгую логику, эволюционную теорию и достижения биологии начала ХХ столетия, он пришел к ошеломляющему выводу. Мозг, по мнению Бергсона, есть нечто вроде центральной телефонной станции: его роль сводится только к передаче сообщения, к которому ничего не прибавляется. Поэтому мозг не может быть органом, в котором находится сознание, мысль или чувство.
Выдающийся немецкий философ Артур Шопенгауэр, на которого было как-то неловко ссылаться советским ученым, говорил прямо: идеи, которые созданы разумом, пригодны только «для удовлетворения профессоров философии».

Наконец, Войно-Ясенецкий приводит собственные наблюдения за нейрохирургическими пациентами. Даже значительные по объему внутримозговые патологические процессы, которые сопровождаются выраженной соматической симптоматикой, очень редко сочетаются с расстройствами психики и высших психических функций.

Можно соглашаться или не соглашаться с мнением архиепископа Луки, но игнорировать его нельзя, тем более, что в самых разных этнокультурах, порой весьма далеких от христианства и друг от друга, представления о сердце поражают своей схожестью. Оно рассматривается как источник жизни, вместилище всех человеческих эмоций, переживаний и желаний. И это обстоятельство тоже является аргументом в пользу отождествления сердца и души. В светской культуре сердце считают антиподом рациональности, в религиозной – центром внутреннего мира человека. Не менее удивительно то, что и светская, и религиозная традиции одинаково говорят о сердце, если имеют в виду совесть и моральную ответственность. В иудаизме, христианстве и исламе сердце считают местом обитания Бога в человеке, буддисты полагают сердце эталоном мудрости и чистоты. В индуизме сердце представляет собой путь в потусторонний мир. Люди, достигшие высших уровней духовного развития (а таких за историю человечества было немало) практически единогласно утверждали, что именно сердцем они воспринимают воздействия высших сил. Но даже не это свойство сердца, по-видимому, следует считать первостепенным. Его главная способность – различать природу этих сил, т.е. отличать Дух света от духа тьмы.

В попытке придать мышлению первостепенную роль среди всех душевных способностей человека состоит и ошибка, и трагедия научного мировоззрения. Еще Платон установил, что душа состоит из трех основных частей: разума, чувств и воли. Это представление о человеческой душе дано на первых страницах любого учебника по психологии (когнитивная, эмоциональная и волевая сферы) через две с половиной тысячи лет после открытия великого греческого философа. Эти части равнозначны и не взаимозаменяемы. Чувственность и воля не есть периферия или побочный продукт мыслительной деятельности, как иногда может показаться людям, склонным к материалистическому пониманию мира. Нарушение гармонии между этими тремя основами психического мира приводит к различного рода деформациям поведения и у отдельного человека и на уровне социальной психологии.

Рассуждения о сердце, достигшие вершины изящества в книге «Дух, душа и тело», возникли не на пустом месте, а явились закономерным итогом развития русской философской школы. Наиболее близким предшественником этих идей был П.Д. Юркевич, профессор Московского университета, который за 80 лет до В.Ф. Войно-Ясенецкого писал, что душа человека не может локализоваться в каком-то отдельном органе, даже таком привлекательном как сердце. Потому что все человеческое тело является местом ее нахождения и действия. Однако о сердце как о вместилище души можно говорить в той мере, в которой оно реализует способность интергировать организм, состоящий из разных органов, в единое целое. Мы никогда не определим как реагирует наш мозг на те или иные наши или чужие мысли, желания и чувства, но легко заметить как их малейшие изменения проявляются резкими сдвигами нашей сердечной деятельности.

…Забота о чистоте сердца, к которой нас призывает христианство с другими мировыми религиями, есть категория морально-философская, однако, развитие учения о механотрансдукции показало, что у этой темы есть и сугубо утилитарный аспект. На физиологическом уровне под чистотой сердца следует понимать адекватный порядок тех механических импульсов, которые оно посылает остальным тканям и органам. Наиболее примитивным и простым, показателем адекватности этого порядка является частота пульса. Более тонкими являются показатели вариабельности ритма. Существуют, конечно, и другие еще не открытые и не осмысленные характеристики свойств кровотока, играющие свою пока еще непонятную нам роль в контроле процессов атерогенеза, состояния иммунитета и экспрессии многочисленных генов. Поэтому здоровый образ жизни начинается не с диеты, не с физической активности и не с ежегодной диспансеризации, хотя все эти мероприятия не лишены своего рационального зерна. Он начинается с чистого сердца хотя бы в узком физиологическом понимании смысла этих слов. Практические выводы из всего вышесказанного таковы. Тот, кто хочет жить долго, должен носить вместо наручных часов электронную систему, записывающую весь объем сердечных сокращений за сутки. Затем с помощью специальных компьютерных программ анализировать, какие события в течение дня наиболее грубо нарушали сердечную механику и либо тщательно их избегать, либо специальными тренингами добиваться того, чтобы они потеряли свое психотравмирующее свойство. С другой стороны, рано или поздно кардиопротезы займут свое место в кардиохирургии. Тогда придется вспомнить о «коде сердца», т.е. принципах формирования вариабельности его ритма или создании особых гидродинамических эффектов в кровотоке без которых, скорее всего, искусственные сердца будут малополезными механическими игрушками. И, наконец, что признание наукой кардиального уровня интеграции в организме человека, наряду с нейрогуморальным, позволит по-новому взглянуть на лечение болезней сердца, эффективность которого сегодня не удовлетворяет ни пациентов, ни врачей и перейти от декларативной к реальной профилактике сердечных и других заболеваний.

   Отправить статью как PDF